티스토리 뷰
1. 정의 및 원인과 종류
혈우병은 선천적으로 혈액 응고에 필요한 단백질인 혈액 응고 인자가 결핍되어 나타나는 선천성 출혈성 질환입니다. 이 질환은 유전되며 주로 남성에게 많이 영향을 미치지만 여성도 유전자를 물려받을 수 있습니다. 혈액 응고 인자는 현재까지 12가지로 알려져 있으며 3가지 종류의 혈우병으로 나눌 수 있습니다. 선천성 혈액 응고 결핍증 중 혈우병 A는 VIII 인자 결핍(factor VIII deficiency)이 원인이며 혈우병 B는 IX 인자 결핍(factor IX deficiency, christmas disease) 및 혈우병 C는 XI 인자 결핍증(factor XI deficiency)이 원인입니다. 혈우병 A는 X-연관 열성 유전 패턴을 따르며 이는 혈우병 A를 유발하는 결함 유전자가 X 염색체에 위치함을 의미합니다. 영향을 받은 한 개의 X 염색체를 가진 남성은 혈우병을 앓게 되며 여성은 보인자이며 남성보다 더 가벼운 증상이 나타납니다. 혈우병 A는 20에서 30%가 가족력 없이 돌연변이에 의하여 발생합니다. 발생 빈도는 출생 남아 4,000~1만 명당 1명꼴입니다. 또한 혈우병 A가 B보다 약 5배에서 8배 정도 발생 빈도가 높습니다. 크리스마스병으로도 알려진 혈우병 B는 혈우병 A와 마찬가지로 X-연관 열성 유전 패턴을 따릅니다. 영향을 받은 한 개의 X 염색체를 가진 남성은 혈우병 B를 앓고 영향을 받은 X 염색체를 가진 여성은 보인자입니다. 혈우병 B의 출혈 증상은 성인보다 아동과 청소년에게 심하게 나타납니다. 보인자인 여성 중 10%는 증상이 가볍기는 하지만 출혈의 위험이 있습니다. 발생 빈도는 출생 남아 2만에서 2만 5,000명당 1명꼴입니다. 보통 혈우병은 혈우병 A와 B 유형이 95% 이상을 차지합니다. 두 질환 모두 내인계 응고 기전에 관여하는 응고 인자이기 때문에 임상적으로 쉽게 구별하기는 어렵습니다. 로젠탈 증후군으로도 알려진 C형 혈우병은 흔하지 않으며 응고 인자 XI 결핍으로 발생합니다. 상염색체 열성 유전 패턴을 따르며 이 질환이 발병하려면 유전자 모두 돌연변이여야 합니다. 혈우병 C는 남성과 여성 모두 똑같이 영향을 받습니다. 전체 응고 인자 결핍증의 2%에서 3% 정도를 차지하며 우리나라에는 아직 보고된 사례가 없습니다. 혈우병은 선천적 유전 질환이나 드물게 후천적 혈우병도 생길 수 있습니다. 이는 혈액 응고 인자를 공격하는 자가 항체 발달로 인해 발생합니다.
2. 병태생리
혈우병의 병태생리에 대해 알아보기 전 정상적인 혈액 응고 과정에 대해 먼저 살펴보겠습니다. 우리 몸의 혈관이 손상되면 혈관은 수축하여 혈류를 줄이고 출혈을 최소화합니다. 그러면 출혈 부위에 혈소판이 부착 및 응집되어 임시 플러그를 형성하고 손상된 혈관을 막습니다. 그 뒤 응고 작용이 일어나는데 이는 혈소판 플러그를 안정적인 혈전으로 만들고 피브린을 형성하는 효소 반응이라 합니다. 이 과정에서 I부터 XIII까지 번호가 매겨진 응고 인자는 중요한 역할을 합니다. 혈우병은 응고 과정에 필요한 응고 인자의 결핍과 피브린 형성의 장애가 나타나는 질환입니다. 혈우병은 응고 인자 VIII 또는 응고 인자 IX의 결핍을 특징으로 하는데 이러한 결핍은 정상적인 응고 단계를 손상시켜 혈액 응고 효과를 떨어뜨립니다. 또한 응고 인자 VIII와 IX가 충분하지 않으면 피브리노겐이 피브린으로 전환하는데 영향을 주어 출혈을 효과적으로 멈출 수 없는 불안정한 혈전이 발생합니다. 그로 인해 혈액이 제대로 응고되지 않아 부상이나 수술 후 내부 및 외부 모두에서 장기간의 출혈이 나타날 수 있습니다. 그렇기 때문에 혈우병의 심각도는 응고 인자 결핍 정도에 따라 달라질 수 있습니다.
3. 증상
혈우병의 증상은 상태의 심각도에 따라 달라질 수 있습니다. 혈우병 환자는 부상이나 수술 또는 치과 시술 후 장기간 지속되는 출혈을 경험할 수 있습니다. 출혈이 멈추는 데 평소보다 더 오랜 시간이 걸릴 수 있으며 심각한 혈액 손실을 초래할 수도 있습니다. 혈우병 환자는 작은 상처라도 일반 사람들에 비해 과다 출혈 경향이 있으며 출혈을 멈추는 데 더 오랜 시간이 걸립니다. 또한 혈우병을 앓게 되면 가벼운 충격이나 부상에도 쉽게 멍이 들 수 있습니다. 혈액 응고 장애로 인해 작은 출혈에도 타박상이 예상보다 크거나 더 뚜렷하게 나타날 수 있습니다. 혈우병이 심각한 경우 특별한 원인 없이 자연 출혈이 발생할 수 있습니다. 이로 인해 관절이나 근육 또는 기타 내부 장기에 출혈이 발생하고 그로 인해 관절 통증과 붓기, 경직 및 운동 범위 제한이 발생할 수 있습니다. 반복적인 관절 출혈은 시간이 지남에 따라 만성 관절 손상을 초래할 수 있습니다. 혈우병은 지혈이 잘 안 되기 때문에 코피가 자주 또는 장기간 발생하며 멈추기 어려울 수 있습니다. 심한 경우 요로 출혈이나 위장관 출혈로 인해 혈뇨 또는 흑색변이 나타나기도 합니다. 혈우병이 있는 여성의 경우 평소보다 더 많은 월경 과다를 경험할 수 있습니다. 중증 혈우병 A형은 생후 2개월에서 5개월 사이에 자연 출혈 증상이 나타나기 때문에 생후 1년 내에 진단이 가능합니다. 경증 혈우병 A형의 경우 자연 출혈은 없습니다. 그렇기 때문에 외과적 수술이나 치아 발치 또는 심한 손상 후에 계속적인 출혈 증상이 나타납니다. 그로 인해 혈우병으로 인지하지 못해 평생 진단을 받지 못하는 경우도 있습니다. 혈우병 A형의 출혈 증상은 성인보다는 아동과 청소년에서 심하게 나타납니다. 중증의 혈우병 B형의 경우 출혈 관절증이 빈번하게 나타납니다. 치료받지 않은 경우 2개월에서 5개월 사이에 자연 출혈 증상이 나타나기 때문에 생후 1년 내에 진단이 가능합니다. 중등도의 혈우병 B형의 경우도 자연 출혈 경향이 있지만 중증인 경우보다 나타나는 시기가 늦습니다. 그래서 중등도의 혈우병 B형의 경우 5세에서 6세 전에 진단을 받게 됩니다. 경증의 혈우병 B형 또한 경증의 A형처럼 자연 출혈은 나타나지 않습니다. 그렇기 때문에 경증인 경우 증상이 없어 평생 진단받지 못하는 경우도 있습니다. 혈우병의 심각도에 따라 어떤 사람들은 증상이 경미하고 출혈이 거의 발생하지 않는 반면 심각한 사람들은 출혈이 심하고 합병증의 위험이 더 높을 수 있습니다. 혈우병 환자의 합병증을 예방하고 삶의 질을 향상하려면 증상을 신속하게 인식하고 관리하는 것이 중요합니다.
4. 합병증
혈우병은 주로 출혈 위험 증가로 인해 급성 및 만성의 다양한 합병증을 유발할 수 있습니다. 먼저 혈우병성 관절병증이 생길 수 있습니다. 이는 관절 부위의 반복 출혈로 인해 염증이나 부기, 통증 및 제한된 운동 범위 등의 증상이 나타나는 것입니다. 만성적 관절 손상으로 인한 지속적 통증 및 장애는 이동성과 삶의 질을 크게 저하시킬 수 있습니다. 이 외에도 지속적인 근육 출혈로 인해 해당 부위에 통증 및 부기, 경직 등이 나타날 수 있습니다. 심각한 근육 출혈은 근육 구획 내 압력 증가를 특징으로 하는 구획 증후군으로 이어질 수 있으며 잠재적으로 조직 손상과 신경 압박으로 이어질 수 있습니다. 혈우병은 생명을 위협할 수 있는 뇌출혈의 위험을 증가시킵니다. 뇌출혈 증상으로 심한 두통과 구토, 의식 변화와 발작 및 신경학적 결손이 나타날 수 있습니다. 혈우병이 심할 경우 위장관에 출혈이 발생하여 흑색변이나 토혈과 같은 위장관계 증상이 나타날 수 있습니다. 만성 위장 출혈로 인한 혈액 손실은 철결핍성 빈혈로 이어질 수 있습니다. 또한 혈우병의 합병증으로 혈뇨가 발생할 수 있습니다. 혈뇨는 분홍색이나 빨간색 또는 콜라색 소변으로 나타날 수 있으며 배뇨 시 통증이나 불편함을 동반할 수 있습니다 혈우병은 신체적 증상 외에도 심리적 그리고 사회적 영향을 미칠 수 있습니다. 혈우병을 안고 생활하면서 합병증을 관리하다 보면 심리적 스트레스나 불안, 우울증 등이 발생할 수 있습니다. 또한 출혈과 관절 손상의 위험으로 일상 활동이나 업무, 사회적 참여에 제한이 있을 수 있습니다. 이 외에도 혈우병 치료 중에 합병증이 발생할 수 있습니다. 치료를 위해 응고 인자 농축액을 반복적으로 주입하면 간염이나 HIV 등 혈액 매개 감염 위험이 증가합니다. 또한 응고인자 농축액이나 기타 치료 방식에 알레르기 반응이나 부작용이 나타날 수 있습니다. 혈우병은 생식 건강에도 영향을 미치는데 남성은 불임이 생길 수 있으며 보인자인 여성의 경우 임신 및 출산 중 합병증이 생길 수 있습니다.
5. 진단
혈우병 진단은 일반적으로 임상 평가, 실험실 검사 및 가족력 평가가 조합되어 이루어집니다. 의료 서비스 제공자는 출혈 장애 병력이나 과도한 출혈 경향을 포함하여 개인 및 가족의 병력에 대한 정보를 수집합니다. 부상 후 출혈이 지속되는 경우나 쉽게 멍이 드는 경우 또는 잦은 코피와 관절통 등의 신체적 증상을 평가합니다. 이러한 출혈 징후를 찾기 위해 신체검사를 같이 시행하게 됩니다. 응고 인자 VIII 및 IX의 수준을 측정하기 위해 혈액 검사를 시행합니다. 검사상 응고 인자의 수치가 낮은 것을 통해 혈우병을 진단할 수 있습니다. 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간도 체크하는데 이는 혈액이 응고되는 데 걸리는 시간을 측정하는 것입니다. 연장된 부분 트롬보플라스틴 시간은 응고인자 결핍을 의미하여 혈우병을 시사할 수 있습니다. 혈우병이 아닌 출혈 장애의 다른 원인을 배제하기 위해 전체 혈구 수(CBC) 검사를 실시할 수 있습니다. 유전자 검사는 F8 유전자(혈우병 A) 또는 F9 유전자(혈우병 B)의 특정 돌연변이를 확인하기 위해 시행됩니다. 이를 통해 혈우병 진단을 확정하고 유형과 중증도에 대한 정보도 얻을 수 있습니다. 뿐만 아니라 유전자 검사는 혈우병 병력이 있는 가족의 혈우병 보인자를 식별하는 데에도 사용됩니다. 혈우병은 폰빌레브란트병이나 혈소판 장애 또는 간 질환과 같이 장기간 출혈을 유발하는 다른 출혈 장애와 혼동될 수 있습니다. 이러한 질환들과 혈우병을 구별하기 위해서는 감별진단이 필요합니다. 또한 가족력을 평가하는 것은 혈우병에 대한 잠재적인 유전적 요인을 확인하는 데 중요합니다. 상세한 가족력은 혈우병 가능성을 판단하고 유전 상담 및 검사를 진행하는데 도움이 될 수 있습니다. 후천성 혈우병이 의심되는 경우 응고 인자 기능을 방해하는 자가항체의 존재를 확인하기 위해 추가 검사가 필요할 수 있습니다. 여러 가지 검사를 통해 혈우병으로 진단되면 종합적인 관리 및 치료를 위해 혈우병 전문 치료 센터(HTC)에 의뢰할 수 있습니다.
6. 대증 요법
혈우병의 근본적인 치료는 없습니다. 무엇보다 출혈을 예방하는 것이 중요하고 증상 완화를 위한 대증 요법이 필요합니다. 출혈이 나타나면 환자를 안정시키고 많은 출혈이 예상되면 수혈을 해야 합니다. 혈우병 치료는 3단계로 나누어 볼 수 있습니다. 첫째는 급성 출혈 시 조기 진단 및 치료입니다. 둘째는 장기적인 치료를 통해 출혈을 예방하고 치료 환경 개선 및 만성적 근골격계의 병변을 관리하는 것입니다. 마지막으로 셋째는 예방 치료로써 올바른 유전 상담을 통해 혈우병 발생률을 감소시키는 것입니다. 급성 출혈이 있을 때 가장 중요한 처치는 부족한 혈액 응고 인자의 보충입니다. VIII 응고 인자 부족을 보충하기 위해서는 신선 냉동 혈장(fresh frozen plasma)이나 cryoprecipitate 또는 VIII 응고 인자 농축 제제(factor VIII concentrate)를 사용합니다. VIII 응고 인자의 반감기는 약 8시간에서 12시간이며 안정성이 적기 때문에 신선한 혈장 또는 혈액을 사용해야 합니다. 또한 응고 인자의 정맥 주사 방법을 교육하여 가정에서도 부족 인자의 보충이 이루어지도록 하면 조기 치료 효과를 높이고 의료비 절감 효과도 얻을 수 있습니다. IX 응고 인자를 보충하기 위해서는 IX 응고 인자 농축 제제(prothrombin 복합 제제, 또는 IX 응고 인자 단독 제제)를 사용합니다. Factor IX 농축 제제는 수백에서 수천 단위의 혈장을 모아 혈장 분획술을 이용하여 factor IX 성분을 분리하여 농축한 후 동결 건조하여 제조한 것입니다. 비교적 안정성이 높기 때문에 보관된 혈장이나 혈액을 사용하여도 괜찮습니다. 사용 시에 반드시 희석액으로 녹인 후 정맥 주입해야 하며 투여 전에 필터로 걸러야 합니다. 투여 후 생체 내 회수율은 50% 정도이며 투여된 factor IX의 반감기는 24시간에서 32시간입니다. 혈우병으로 인한 통증 완화를 위해서는 진통제보다는 부족 인자의 보충이 필요합니다. 부족 인자가 보충된 후 대개 몇 분 내지 몇 시간 후에는 통증이 없어집니다. 출혈 관절증이 심할 때는 일시적 항염 효과를 위해 corticosteroid를 2~3일 정도 단기간 내 사용할 수 있습니다. 그러나 ibuprofen, indomethacin 또는 phenylbutazone 등의 약제의 사용은 금합니다. 유전자 치료도 시행될 수 있는데 이는 결핍된 응고 인자 유전자의 기능적 복사본을 환자의 세포에 전달하는 것을 목표로 하는 실험적 치료법입니다. 유전자 치료는 임상 시험에서 환자의 세포가 결핍된 응고 인자를 독립적으로 생성할 수 있게 함으로써 혈우병의 잠재적 치료법으로 가능성을 보여주었습니다. 혈우병 환자가 치아 발치나 외과적 수술을 계획하고 있다면 사전에 출혈 대비 하는 것이 중요합니다. 혈우병은 일생 동안 출혈성 신체 기능 정상화를 유지하기 위한 재활 치료가 무엇보다 중요합니다. 가정과 학교 및 사회에 잘 적응할 수 있도록 정신과적 치료 및 사회적 훈련 등의 포괄적 치료도 함께 요구됩니다. 마지막으로 혈우병 환자는 치료 효과를 평가하고 합병증을 관리하기 위해 지속적인 모니터링이 필요합니다. 약물 요법 및 생활 방식 수정을 포함한 처방된 치료 계획을 준수하는 것이 무엇보다 중요합니다.